miRNA联合小分子化合物协同调控间充质干细胞的转分化作用

由中枢神经系统（CNS）损伤所引起的不可逆的神经元丢失通常会导致持续性的神经功能障碍。 在本项目中，我们研究一种利用miRNA联合小分子化合物诱导组合，体外协同诱导间充质干细胞向胆碱能和谷氨酸能神经元转分化，为CNS损伤后抑制胶质瘢痕形成并促进受损神经组织再生修复治疗的研究提供新线索，对CNS损伤后将间充质干细胞作为内源性神经元来源以促进神经组织的再生修复治疗提供新的转分化方案。

造血干细胞体外扩增仿生微环境的构建及应用

现有的HSCs体外扩增技术尚不能提供与体内骨髓微环境相近的培养环境，不仅难以在短期内快速扩增HSCs，也容易使扩增后的HSCs丧失其原有的生物学功能。 本项目从生物材料和细胞的角度出发，采用体外诱导MSCs分化为OBs构建仿生微环境的策略，构建HSCs三维共培养体系，且可通过冷冻保存实现COB的现货型应用，提升HSCs体外扩增效果，为进一步建立基于仿生骨髓造血微环境HSCs的体外扩增技术提供一个技术支撑，实现HSCs的体外大量扩增及功能维持。

单细胞组学联合细胞示踪技术探究专能干细胞移植修复的作用机制

如何维持体外长期、高效扩增原代专能细胞，实现体内高效定植成为细胞治疗终末期脏器衰竭领域的核心问题之一。 本项目利用单细胞测序技术和细胞示踪技术，我们探究专能干细胞移植后的脏器组织再生过程中，移植细胞状态的变化、分区特征，以及细胞再生组织脏器的机制。通过对机制探究和明确，为突破专能干细胞移植治疗终末期脏器衰竭的临床应用瓶颈提供可行的干预手段，进一步优化专能干细胞移植治疗在终末期脏器衰竭的临床应用。

间充质干细胞来源外泌体通过调节线粒体自噬进而改善治疗糖尿病肾脏疾病的作用及机制

DKD已成为全球范围内严峻的公共卫生问题，严重危害人类健康，但发病机制仍不清且缺乏有效治疗手段。 线粒体自噬是探索MSCs再生和修复受损细胞或组织机制的研究热点，而线粒体自噬受损是DKD重要的发病机制之一。本项目研究阐明MSCs外泌体可能通过SIRT1-PGC-1α-TFAM通路调节线粒体自噬进而改善DKD足细胞损伤。靶向PINK1/Parkin介导的线粒体自噬和SIRT1-PGC-1α-TFAM信号通路可能为MSCs外泌体治疗DKD提供新的潜在的方法，这将为干细胞治疗DKD提供新的实验数据。

基于类器官的肿瘤药物敏感性机制及临床应用研究

既往关于肿瘤耐药机制的研究多是基于2D培养条件下的细胞系模型，但细胞系模型基因表达与体内肿瘤差异大，且无法解释个体间药敏差异的机制。 本项目以肿瘤类器官为模型，通过多组学数据分析与高通量药物敏感性检测等手段，研究肿瘤原发性耐药和继发性耐药的机制，同时对肿瘤类器官药敏结果辅助患者临床治疗的可行性进行探索。肿瘤类器官药敏检测结果与患者治疗反应高度一致；在临床治疗中，类器官可以为患者选择敏感的个体化治疗方案。

利用人多能干细胞构建类肾器官并促进其血管化的研究

为突破肾脏替代治疗的局限性，肾脏再生成为研究热点。现有的肾脏类器官普遍存在缺乏血管灌注系统、结构不成熟等问题，仍不足以应用于再生领域，而血管化则是突破这些局限的重要因素。 本项目利用人多能干细胞为种子细胞，构建出类肾器官，通过体内移植、体外血管化等手段，以获得血管化程度更高、结构更成熟的类肾。以hiPSCs为种子细胞可在体外诱导出结构幼稚的类肾。类肾在体内环境下，可通过嵌合宿主血管促进血管化，同时移植物可在体内环境下发育成熟。长期移植，非肾系组织将取代肾元组织。

基因编辑的肿瘤细胞疫苗抗肿瘤及免疫机制研究

疫苗作为免疫治疗领域的重要分支，在肿瘤中的研究甚少，且肿瘤疫苗临床疗效不理想，因此，有效的肿瘤疫苗可作为肿瘤免疫治疗领域的重要补充。 以肿瘤干细胞为靶点的基因编辑肿瘤细胞疫苗，通过免疫佐剂基因修饰肿瘤细胞疫苗，可增强补体依赖的细胞毒活性和NK细胞毒活性。本项目通过制备基因编辑肿瘤细胞疫苗，旨在研究其抑制肿瘤生长和转移的效果，并探索其抗肿瘤的免疫效应机制，为肿瘤瘤细胞疫苗在肿瘤免疫治疗中的应用奠定理论和实验基础。

脑认知功能障碍相关相分离多肽结构的功能分析及应用于无膜细胞器构建

非细胞生物合成因其高度可控及能够完成许多体内代谢途径无法完成的工作，成为目前的研究热点。 本项目利用细胞中发现的生物大分子相分离现象，使酶聚集形成无膜区室（无膜细胞器），以提高生物合成效率。通过蛋白融合将具有相分离性质的多肽结构赋予目的酶蛋白，使多个参与级联反应的酶自发聚集形成无膜区室，从而形成人工无膜细胞器。为研究相分离的疾病诱导分子机制，以及在合成生物学中的应用提供新的思路。